Ponction sous échographie d’une adénopathie cervicale postérieure gauche chez un patient de 63 ans. VIH+ connu depuis 1986, stade SIDA en 1999. Antécédents de sarcome de Kaposi en 2000 (avec atteinte ORL, digestive et cutanée) et de multiples infections opportunistes. Actuellement, taux de CD4+ stable à 404 / µL, charge virale indétectable sous quadrithérapie antivirale depuis plus de 4 ans.

Hospitalisation pour bilan d’une polyadénopathie sus- et sous-diaphragmatique, à prédominance cervicale, évoluant depuis 2018, avec majoration progressive en taille et en métabolisme des ganglions au PET-Scan (SUV max entre 3,8 et 14,9). Discret syndrome inflammatoire biologique, réactivation virale EBV mais sans aucuns signes généraux.

Microbiopsie ganglionnaire en juin 2019 pour diagnostic.

Julien Moroch (AP-HP, Hôpital Tenon)

Description du cas présenté

• Histopathologie

L'architecture ganglionnaire est conservée avec la présence de plusieurs follicules lymphoïdes à centres clairs germinatifs de taille variable.

On identifie plusieurs petits amas, relativement bien circonscrits, constitués d’une population de grandes cellules très atypiques, dont certaines correspondent à des plasmoblastes aux noyaux irréguliers à chromatine fortement nucléolée et aux cytoplasmes éosinophiles, d’autres ont un aspect centroblastique. Les atypies sont marquées, avec de nombreuses figures de mitoses et quelques corps apoptotiques. Ces foyers bien limités sont parfois au contact ou développés au pourtour de centres germinatifs.

Il n’y a pas d’aspect de maladie de Castleman associée. Les territoires interfolliculaires renferment un mélange de petits lymphocytes et de plasmocytes.

• Immunomarquages et hybridation in situ

L'étude immunohistochimique ne met pas en évidence d'anomalie de répartition des zones B et T. L'anticorps anti-CD20 souligne les follicules lymphoïdes secondaires normaux CD10+, BCL-2-, BCL-6+, sous-tendus par un réseau de cellules folliculaires dendritiques (CFD) CD21+ / CD23+, bien conservé et parfois hyperplasique. Les territoires interfolliculaires renferment un mélange de petits lymphocytes T CD3+, CD5+ et de nombreux plasmocytes CD138+ polytypiques après étude des chaînes légères kappa et lambda par technique d’hybridation in situ (HIS). Les grandes cellules très atypiques d’aspect plasmoblastique ou centroblastique ont un profil CD20+ (avec un niveau d’expression plus faible que les petits lymphocytes B adjacents), CD79a-, PAX5-, sans expression des marqueurs T (CD5- et CD3-), au profil CD10-, BCL-2-, BCL-6-, MUM1+ (fort), CD30-, EMA-, CD138- sans monotypie détectable après étude des chaînes légères kappa et lambda en HIS. On retrouve des reliquats de réseaux de cellules folliculaires dendritiques CD23+ / CD21+ en périphérie de certains foyers tumoraux ou les sous-tendant.

Il existe surtout une co-infection de ces cellules par les virus EBV (HIS EBER positive) et HHV8 (expression nucléaire de la protéine LANA1).

L'index de prolifération cellulaire, évalué à l'aide de l'anticorps Ki-67, est proche de 100% avec un profil CMYC+ (expression forte) et p53+ (expression forte).

Diagnostic proposé

Lymphoprolifération germinotrope HHV8+ / EBV+.

Code ADICAP : PHSGJ7A0. Code ICD-O : 9738/1

Discussion

• Caractéristiques cliniques

La lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ (LPG) est une entité très rare, décrite pour la première fois en 2002, et récemment intégrée dans la dernière classification OMS 2016 des tumeurs lymphoïdes. A ce jour, une vingtaine d’observations a été décrite dans la littérature.

Elle touche le plus souvent des patients immunocompétents (2/3 des cas), les autres patients étant VIH+, avec une médiane d’âge de 60 ans lors du diagnostic.

Ils présentent une atteinte ganglionnaire le plus souvent localisée (volumineuse adénopathie d’évolution lente sur plusieurs mois) avec une prédilection pour la région cervicale et sus-claviculaire, généralement sans signes généraux.

L’atteinte est parfois généralisée (un quart des cas) avec la présence d’une splénomégalie et l’apparition de symptômes B.

C’est une pathologie indolente avec une évolution le plus souvent favorable sous traitement (polychimiothérapie parfois associée à de la radiothérapie).

• Caractéristiques histopathologiques

Le diagnostic est plus aisé sur une biopsie-exérèse ganglionnaire qui permettra d’apprécier au mieux l’architecture et surtout d’examiner les centres germinatifs qui sont largement envahis par cette prolifération de cellules de morphologie plasmoblastique.

La mise en évidence d’une co-infection par les virus HHV8 et EBV dans les grandes cellules permet de porter le diagnostic.

Les cellules plasmoblastiques peuvent présenter une expression hétérogène des marqueurs B, même si le plus souvent, on ne retrouve pas d’expression du CD20, de PAX5, du CD79a et du CD138. Le CD30 et le CD38 sont exprimés de façon hétérogène. Le marqueur MUM1/IRF4 est en revanche toujours exprimé.

Une monotypie lambda ou kappa est observée dans la majorité des cas mais l’étude de clonalité retrouve un profil oligo- ou polyclonal.

• Diagnostic différentiel

On évoquera surtout les autres lymphoproliférations liées au virus HHV8, à savoir la maladie de Castleman multicentrique (MCM), les lymphomes B à grandes cellules développés sur MCM et les lymphomes primitifs des séreuses (PEL) mais les présentations cliniques plus agressives et l’absence de co-infection HHV8/EBV permettent de recadrer le diagnostic.

Conclusion

La lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ (LPG) est une entité très rare avec une évolution généralement indolente et une évolution favorable après traitement.

Elle se distingue des autres entités associées au virus HHV8 par le fait qu’elle touche des patients le plus souvent immunocompétents.

Le diagnostic se fera en mettant en évidence une co-infection par les virus HHV8 et EBV dans de grandes cellules colonisant des centres germinatifs.

Notre patient est en cours de traitement par chimiothérapie seule à base de Rituximab® (une cure hebdomadaire pendant 4 semaines) avec une surveillance clinique, biologique et radiologique rapprochée.

1 - Du MQ, Diss TC, Liu H, Ye H, Hamoudi RA, Cabeçadas J, Dong HY, Harris NL, Chan JK, Rees JW, Dogan A, Isaacson PG. KSHV- and EBV-associated germinotropic lymphoproliferative disorder. Blood 2002;100(9):3415-8.

2 - Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Arber DA, Hasserjian RP,
Le Beau MM, Orazi A, Siebert R (Editors). WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoïd tissues. WHO Classification of Tumours, Revised 4^th Edition. Volume 2. IARC Press (Lyon, France) 2017.

3 - Taris M, de Mascarel A, Riols M, Delwail V, Milpied N, Dubus P, Parrens M. Lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ : une entité rare, à propos d'un cas et revue de la littérature. Ann Pathol. 2014;34(5):373-7.

4 - Bhavsar T, Lee JC, Perner Y, Raffeld M, Xi L, Pittaluga S, Jaffe ES. KSHV-associated and EBV-associated germinotropic lymphoproliferative disorder: New findings and review of the literature. Am J Surg Pathol 2017;41(6):795-800.

5 - Wang W, Kanagal-Shamanna R, Medeiros LJ. Lymphoproliferative disorders with concurrent HHV8 and EBV infection: Beyond primary effusion lymphoma and germinotropic lymphoproliferative disorder. Histopathology 2018;72(5):855-61.

6 - Vega F, Miranda RN, Medeiros LJ. KSHV/HHV8-positive large B-cell lymphomas and associated diseases: A heterogeneous group of lymphoproliferative processes with significant clinicopathological overlap. Mod Pathol 2019 Sep 16. doi: 10.1038/s41379-019-0365-y.